在國際范圍內，仿制藥在保障基本醫療供給，滿足人民群眾藥品可及性和可負擔性、降低醫療衛生費用支出等方面發揮了重要的作用，市場滲透率和普及率顯著提升。國際市場研究機構IMARC數據顯示，2020年全球仿制藥市場規模達到3860億美元，到2026年預計將突破5000億美元。然而，在全球疫情對仿制藥市場的沖擊以及國內大環境的雙重影響下，仿制藥企業正面臨著前所未有的壓力。

  作為仿制藥大國，如何為我國仿制藥企業的可持續發展培育“沃土”，是當前和今后一個時期的重要任務。仿制藥一致性評價工作是我國醫藥產業具有歷史意義的重大事件，對我國醫藥產業整體升級具有重大意義。為借鑒國際先進經驗，以更好地理解我國仿制藥審評審批工作，本文綜述了國際重點國家（地區）的仿制藥審評審批制度，以期早日實現我國仿制藥質量與國際標準接軌，幫助我國仿制藥企業走出國門，邁向國際市場。

01美國仿制藥審評審批程序

  在醫藥技術飛速發展和前所未有的多重挑戰下，美國FDA的仿制藥計劃（Generic Drug Program）切實保障了公眾能夠持續不斷的獲得價更廉、質更高的藥物。

  當前，FDA批準的仿制藥將近2萬種，每10張處方中便有9張使用仿制藥，且在過去的十年間,仿制藥已為美國醫療健康系統節約達2.2萬億美元的開支。提高仿制藥供應保障不僅有助于增強市場競爭性，更有助于提高公眾的治療效價和可及性。

（一）機構職責

  FDA批準的仿制藥約占美國處方的90%，所有獲批的仿制藥與原研藥在強度、質量、性能和純度等方面均相同。作為世界公認的最嚴格的藥品科學監管機構，FDA藥品審評與研究中心（CDER）下設的仿制藥辦公室（OGD）負責仿制藥審評，以確保向公眾提供高質量、負擔得起的仿制藥。OGD由1個直屬辦公室和5個下屬辦公室組成，員工總數超過500人。

圖1：美國仿制藥辦公室組織結構

來源：根據公開資料整理  

  在1984年美國《藥品價格競爭和專利期修正法》（Hatch—Waxman法案）通過之前，仿制藥的審批程序與原研藥基本相同，仿制藥上市前需要與原研藥開展相等的安全性和有效性等研究，導致仿制藥上市時間滯后、成本居高不下。Hatch—Waxman法案則極大地簡化了仿制藥上市審批程序，仿制藥企業無需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性即可，稱為簡略新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。此外，FDA還建立了仿制藥生物等效性的具體指南數據庫，為仿制藥企業開展生物等效性研究提供指導和幫助。

（二）參比制劑

  為了避免仿制藥與原研藥在療效上出現偏差，FDA規定了相同化學成分藥物的參比制劑，仿制藥只能將該參比制劑作為評價體內或體外治療等效性的標準藥物。仿制藥與參比制劑應具有相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和說明書。FDA將仿制藥參比制劑分為藥學參比制劑（reference listed drug，RLD）和生物等效性參比制劑（reference standard，RS）。

表1：美國仿制藥參比制劑

  來源：根據公開資料整理注：《經過治療等效性評價批準的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations），簡稱橙皮書（Orange Book），收錄經由FDA審批的全部藥品。

（三）審評程序

  仿制藥企業按照相應的要求完成生物等效性研究后，即可向OGD提交ANDA。申請者需提交包括管理和處方信息、總結和概述、產品質量信息和臨床研究報告等4個部分的通用技術文件（CTD），其中最核心的“臨床研究報告”提交的是生物等效性方面的信息。經過初步審查資料完整性后，技術審評員同步開始質量審評、生產企業設施檢查、標簽審評和生物等效性審評，通過審評后即可獲得ANDA批準，審評時限一般為180天左右。

  OGD在支持仿制藥開發和評估方面還采取了一系列積極主動和協作的舉措，有利于企業開發和提交更高質量的仿制藥申請，進而讓公眾更及時地獲得安全、有效的仿制藥。

1.問答式審評 

  問答式審評（Question based Review，QbR）是指OGD開發的一項基于問題的審查，用于對ANDA的化學、制造與控制（Chemistry，Manufacturing and Controls，CMC）評估，重點在于審查藥物的關鍵質量屬性（Critical Quality Attributes，CQA）。

  QbR審評原則：1）產品質量源于產品的設計、開發和制造，產品測試只用于質量的確認；2）基于仿制藥風險進行審評，并最大限度地合理運用審評時間、精力和資源；3）基于現有審評體系的良好經驗進行審評；4）運用前沿科學理論與知識，加強與申辦者交流，確保高質量審評。

  QbR目的和意義：1）幫助OGD有效評估制劑的CQA并有力控制配方、生產工藝及參數；2）幫助制藥企業了解OGD審評標準，提高審評透明度；3）指導制藥企業將藥品質量源于設計的理念用于仿制藥開發，保證藥品質量并有助于對仿制藥開發進行風險分析。

  通過QbR可有效指導作為ICH通用技術文件(CTD)一部分的質量綜述（QOS）的內容和格式，使申辦者通過QOS即可直接提交QbR問題的答案，避免重復提交和回答OGD的問題，極大地減少了審評時間以及最大限度地減少與長周期審批相關的低效、耗時的環節，特別是在審評普通藥品的情況下。

2.Pre-ANDA計劃

  Pre-ANDA計劃，即ANDA提交前計劃（pre-ANDA program）是2017年美國總統簽署的《仿制藥使用者付費法案II》（GDUFA II）中規定的一項新計劃，旨在為ANDA申請者向FDA提交ANDA之前提供幫助，協助申請者提交完整申請、提高監管機構審評效率、減少復雜仿制藥ANDA審評輪次，最終達到提高復雜仿制藥可及性的目標。該援助計劃包括ANDA前會議。

  對于ANDA申請者來講，Pre-ANDA計劃是一個具有一定價值的信息資源，通過書面溝通和會議，可為申請者提供產品開發協助以及提交前和中期審查周期會議，以幫助闡明產品開發早期和申請審查期間的監管意圖。Pre-ANDA會議類型包括：藥物研發會議（Product development meeting）、提交申請前會議（Pre-submission meeting）、審評中期會議（Mid-review cycle meeting）。

  Pre-ANDA計劃重點關注復雜仿制藥產品，例如一些吸入或注射產品，即使在產品專利和獨占權不再阻礙仿制藥批準之后，其對于仿制藥企業仍具有一定的挑戰性，導致部分仿制藥領域缺乏競爭。通過Pre-ANDA計劃，可以幫助仿制藥企業致力于競爭尚不充分的領域，以期提高研發回報率。

3.藥品競爭行動計劃（DCAP）

  2017年，FDA宣布實施藥品競爭行動計劃（Drug Competition Action Plan，DCAP），以進一步鼓勵仿制藥良性競爭，提高仿制藥審評效率、監管科學性和透明度。

  DCAP重點關注3個關鍵領域：提高仿制藥開發、審評和批準的效率；最大限度地提高復雜仿制藥的監管科學性和透明度；填補漏洞，使原研藥企業能夠以阻礙仿制藥競爭的方式與監管體系“博弈”。

  創新藥物的開發至關重要，然而一旦其專利和獨占期結束，獲得低成本替代品對公眾健康乃至國家醫療健康系統具有重要意義。FDA通過DCAP，幫助消除了仿制藥開發和市場準入的障礙，進一步刺激市場競爭，使公眾能夠以可負擔的價格獲得所需的藥物。

（四）市場保護

  美國具有比較完整的仿制藥法律法規體系，Hatch—Waxman法案中規定了首仿藥制度、專利期補償制度、市場獨占制度等制度。其中，首仿藥的專利挑戰制度及180天市場獨占期的規定，在一定程度上保護了首仿藥企業的市場優勢。這些制度共同平衡了仿制藥企業和原研藥企業的利益，既促進了原研藥的創新，也促進了仿制藥的加速上市。

  總結：通過對美國仿制藥審評審批程序進行梳理可以看出，美國設立專門機構審評仿制藥，由專業的審評人員負責仿制藥審評工作。此外，FDA建立了各種類型的數據庫，并針對每個藥品均制定了生物等效性試驗指南，企業只需參照指南規范操作即可。

02 歐盟仿制藥審評審批程序

  作為歐洲醫療保健系統的基石，仿制藥在審評、質量、制造、上市后監管、藥物警戒等方面受到嚴格的歐盟和各成員國法規的約束，以確保最高水平的安全性、質量和有效性。隨著醫療保健服務需求的不斷增長，仿制藥為患者提供了可負擔得起的治療方法，顯著提高了藥物可及性，進一步改變了歐洲醫療保健體系。

（一）機構職責

  歐盟是由27個成員國組成的聯盟，各成員國通過共同簽署的條約協調和約束各自的行政行為，因此歐盟的藥品審評審批程序和制度較美國和中國等其他國家更為復雜，目前尚未建立統一的審評審批程序。

  歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）下設的人用藥品委員會（CHMP）負責處理人用藥品注冊審評中的科學技術問題，負責對上市前藥品進行評估、對上市后藥品進行監管、對各成員國不一致意見進行仲裁。

（二）參比制劑

  與美國不同，EMA沒有橙皮書，也沒有法定的參比制劑，但這并不意味著在歐洲開發仿制藥不需要參比制劑。根據2001/83/EC指令，參比制劑是指根據相關要求經審評在歐盟獲有關成員國批準上市的藥品，其資料應按照CTD格式和要求提交（包括藥學、臨床前和臨床研究等相關信息），且已在歐洲至少上市銷售8年的藥品。鑒于歐盟是由多成員國組成，因此沒有統一的參比制劑目錄，申辦者可以根據審評方式的不同，選擇不同的參比制劑。此外，若申辦者的目標成員國未有相應的參比制劑上市，則可選擇已被歐盟委員會或其他成員國監管當局批準上市的參比制劑展開研究。

1.集中審評程序上市的參比制劑：仿制藥申請自動按照集中審批程序進行，申請人需與EMA提前進行溝通，且所使用的參比制劑信息需列入藥品的公開評估報告中。

2.非集中審評程序上市的參比制劑：申請人需要申請并說明產品滿足以下條件即可選擇集中審評程序：（1）具有顯著的治療新穎性、科學性或者技術創新性；（2）產品在整個歐盟范圍上市后對患者是有意義的。

（三）審評程序

  歐盟的仿制藥申請上市主要通過集中審評程序和非集中審評程序，其中非集中審評程序包括互認可審批程序和成員國審批程序。

1.集中審評程序 

  審評對象：1）仿制藥的參比制劑通過集中審評程序上市的，該仿制藥可以自動按照集中審評程序進行申請，在遞交材料前需與EMA溝通，表明希望通過集中審評程序進行申報。2）仿制藥的參比制劑通過非集中審評程序上市的，申辦者申請時需說明該產品滿足以下條件：①具有顯著的治療新穎性、科學性或技術創新性；②產品在整個歐盟范圍上市對歐盟患者具有治療效果。

  審評流程：EMA負責對申請集中審評程序的上市許可申請進行技術審評，CHMP在210內給予審評意見和評估報告。材料審核通過后，申請者需在46天內提交相關資料。CHMP形成最終報告并提交歐盟委員會及各成員國，歐盟委員會決定是否同意上市許可。通過該程序上市的藥品可以在歐盟各成員國中自由流通和銷售使用。

2.非集中審評程序 

（1）互認可審評程序

  審評對象：1）適用于申請在數個歐盟成員國同時上市，且也不屬于強制集中審評程序范疇的仿制藥。2）已經在至少一個歐盟成員國獲準上市，且希望在其他成員國獲得同樣批準的仿制藥。

  審評流程：以首個批準仿制藥的國家為參照成員國，同時向參照國和意向成員國提交申請。參照成員國通過申請后，即可在參照成員國及意向成員國境內銷售使用該藥品，審評流程在90天內完成。若成員國之間出現爭議，則由CHMP進行仲裁。

（2）成員國審評程序 

  審評對象：適用于申報的仿制藥僅計劃在意向成員國上市，且該產品不屬于強制集中審評程序范疇的仿制藥。

  審評流程：申請者向意向成員國提交申請，由意向成員國監管當局依照其法規和技術要求對仿制藥進行審評，通過后即可在該成員國境內銷售使用。

（四）市場保護

  歐盟是世界上藥品試驗數據獨占保護期最長的地區，EMA給予新藥長達8年的數據保護期，外加2年的市場獨占期，共10年的市場保護期。當新藥8年保護期到期后，仿制藥企業可以遞交上市申請，審批通過后，需要等到2年市場獨占期到期后方可投放上市。此外，在8年數據保護期中，若參比制劑獲得一個或多個新藥的臨床適應癥的許可，且批準前的科學評價表明該新適應癥能提供比現有治療更顯著的臨床療效，則參比制劑可獲得額外1年的市場保護期，即10年的市場保護期最多可延長至11年。

  總結：通過對歐盟仿制藥審評審批程序進行梳理可以看出，歐盟雖未建立統一的審評制度，但在嚴格的藥品監管體制下，其一直致力于向公眾提供安全、可及的藥品。

03 中國仿制藥審評審批程序

  作為人口以及重大疾病高發病率及死亡率的大國，仿制藥戰略是我國藥品安全戰略的重要組成部分，不僅關系到仿制藥企業的生死存亡，更關系公眾基本健康權的保障。我國仿制藥一致性評價政策從2012年開始啟動，自2015年藥品審評審批制度改革以來，仿制藥一致性評價工作持續推進。

  在各方力量共同推動下，通過一致性評價品種的臨床意義、經濟價值逐漸顯現，越來越多的擁有與原研藥同等療效、價格更實惠的仿制藥“見世”，不斷滿足日益增長的醫療需求，極大地促進了我國醫藥產業的高質量發展。

（一）機構職責

  我國仿制藥一致性評價工作最初是由中國食品藥品檢定研究院負責，2017年9月轉移到國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）負責受理和審評審批。仿制藥一致性評價技術審評涉及的部門主要包括統計與臨床藥理學部、化藥藥學部門、臨床部門、合規處及業務管理處等，完成一系列審評流程后，由藥審中心作出最終的行政審批決定。隨著藥品監督管理體制不斷改革與完善，仿制藥審評主體、審評程序不斷明晰，審評團隊不斷發展，審評效率得到了顯著提升。

（二）參比制劑

  2016年3月5日，國務院辦公室印發的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》明確，仿制藥與被仿制藥的一致性應包括體系一致、藥學等效、生物等效/治療等效。根據《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》，仿制藥企業應參照以下順序選擇參比制劑備案：原研藥品，在原研企業停止生產的情況下，可選擇美國、日本或歐盟批準上市并獲得參比制劑地位的藥品。對于化學仿制藥一致性評價的品種，如仿制藥企業所選用的參比制劑尚不在國家藥品監督管理局發布的參比制劑目錄中，申請人需盡快在參比制劑申請平臺提出參比制劑遴選申請。

（三）審評程序

  仿制藥一致性評價的對象為化學藥品，凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審評審批的，均須開展一致性評價，包括國產仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產化品種。開展仿制藥質量和療效一致性評價首先要對申報藥物開展藥學研究。要與所選的參比制劑進行全面對比研究，依據該藥品的特點和分類，驗證其是否符合生物等效性試驗豁免。開展生物等效性試驗首先需要進行備案，在符合規定的藥物臨床試驗機構進行生物等效性試驗，試驗完成后，報國家藥品監督管理局進行形式審查，藥審中心進行立卷審查，120天內完成技術審評工作，最終由藥審中心作出行政審批決定（20天）。

（四）市場保護

  我國的橙皮書即《中國上市藥品目錄集》，于2017年12月29日首次發布。首部《中國上市藥品目錄集》收錄了131個品種，203個品種規格，包含了專利和數據保護等信息，可為仿制藥企業降低專利侵權風險，為實施專利鏈接制度提供數據支持。2018年，《藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）》中明確，對創新化學藥設置最高6年的數據保護期，保護期內不批準同品種上市；對在中國與境外同步申請上市的創新藥給予最長5年的專利保護期限補償；對罕見病用藥或兒童專用藥，自該適應癥首次在中國獲批之日起給予6年數據保護期。

04 總結

  仿制藥一致性評價是一項復雜的工作，國際上尚未有可復制的、完整成熟的制度體系可借鑒。為積極推進仿制藥一致性評價工作，我國陸續出臺了相應的評價方法和程序，審評審批工作機制逐漸明晰和完善。隨著我國藥品專利制度的不斷探索和逐漸完善，我國醫藥研發的積極性和新藥的可及性將得到顯著提升。

  通過對美國、歐盟和中國仿制藥審評審批程序進行梳理，可以看到國際先進的審評制度以及我國不斷更新和完善的審評體系。這些制度體系在一定程度上激發了制藥企業為自身生存發展而改進的動力，是提高仿制藥質量的重要途徑。同時，需要注意的是，當前仿制藥審評工作尚存在一些亟需解決的問題，如參比制劑遴選中存在爭議的品種、尚未建立符合我國國情的且具有中國特色的藥品專利制度等等。在仿制藥和國際化的道路上，中國還任重道遠。仿制藥審評審批政策改革是一項系統工程，需要監管部門、制藥企業等各方面資源協調、配合，在此前取得的經驗基礎上進一步探索、評估，不斷優化我國仿制藥審評審批流程，加快高質量仿制藥審批和“見世”速度。

參考文獻：[1]FDA.Office of Generic Drugs 2020 Annual Report［EB /OL］．[2021-2-11]. https://www.fda.gov/drugs/generic-drugs/office-generic-drugs-2020-annual-report.[2]EMA.Questions and answers on generic medicines［EB /OL］．[2012-11-22].

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本文來源于火石創造 作者 | 李晨碩